ヘモクロマトーシス - 原因

特発性ヘモクロマトーシスの発症における遺伝的要因の役割が証明されました。遺伝性ヘモクロマトーシス遺伝子（染色体6短腕に位置し、HLA組織適合性抗原領域と密接に連鎖）の有病率は0.03～0.07%で、ヨーロッパ人におけるヘテロ接合性は約10%です。ヘモクロマトーシスは、遺伝性ヘモクロマトーシス遺伝子保有者1,000人あたり3～5例の割合で発症し、常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。内臓への鉄蓄積につながる先天性酵素欠損症である遺伝性ヘモクロマトーシスと、HLA組織適合性抗原A3、B7、B14、A11との間に関連性が確立されています。

ヘモクロマトーシスの分子遺伝学的メカニズム

シェルドンは、その古典的なモノグラフの中で、特発性ヘモクロマトーシスを先天性代謝異常症として記述しました。ヘモクロマトーシスとHLA抗原との遺伝的関連性の発見により、遺伝形式は常染色体劣性であり、遺伝子は6番染色体に位置することが明らかになりました。白人人口におけるホモ接合性（この疾患の保因者）率は0.3%であるのに対し、ヘテロ接合性保因者率は8～10%です。

HLA-Aとの遺伝的連鎖は安定しており、組み換え頻度は0.01（1％）である。そのため、鉄の吸収を制御する欠陥遺伝子を最初にHLA-A遺伝子の領域で探したが、そこでは検出されなかった。分子遺伝学的方法により、テロメアに近いDNA領域を取得し、新しい多型マーカーを特定することが可能になった。これらのマーカーを使用した連鎖不平衡研究により、ヘモクロマトーシスとD ₆ S ₁₀₅およびD ₆ S ₁₂₆₀との関連が示された。この方向へのさらなる研究とハプロタイプ解析により、遺伝子はHLA-Aからテロメアに向かって3～4メガベース離れたD ₆ S ₂₂₃₈とD ₆ S ₂₂₄₁の間に位置することが示唆された。これらのマーカー間に位置する250キロベースの領域を徹底的に調査した結果、HLA-Hと名付けられた新しい遺伝子が明らかになった。この遺伝子（Cis282Tyr）の変異は、ヘモクロマトーシス患者の染色体の85％に見られ、対照染色体での頻度は3％でした。ヘモクロマトーシス患者の83％は、この変異についてホモ接合でした。

推定ヘモクロマトーシス遺伝子はHLAと相同性があり、変異は機能的に重要な領域に影響を及ぼしていると考えられます。しかし、この遺伝子がコードするタンパク質と鉄代謝におけるその役割については、この遺伝子がヘモクロマトーシス遺伝子であることを確定させる研究がまだ行われていません。これまで、HLA抗原と鉄代謝の関連は、β2-ミクログロブリン欠損マウスにおいてのみ実証されており_、このマウスでは鉄が未知のメカニズムによって実質臓器に蓄積することが示されていました。

研究によると、約50%の症例において、ヘモクロマトーシスを引き起こす欠陥遺伝子を持つ染色体には、HLA-AとD6S1260の間に同一のマーカー対立遺伝子セットが含まれており、_{これはヘモクロマトーシスのない人にはほとんど見られません。このセットは}祖先ハプロタイプと呼ばれています。これは、ヘモクロマトーシスを発症した最初の人のハプロタイプであり、最近発見された変異遺伝子を含むと考えられています。ハプロタイプと鉄蓄積の程度を相関させたところ、祖先ハプロタイプはより重度の過剰鉄沈着と関連していることが示されました。さらに、鉄レベルの測定から、ヘテロ接合体は鉄欠乏症から保護されている可能性が示唆されています。これは生存率の向上につながり、ヘモクロマトーシスが単一遺伝子変異に関連する最も一般的な疾患の1つである理由を説明する一助となる可能性があります。

ヘモクロマトーシスはHLA抗原と密接に関連しているため、患者の兄弟姉妹におけるヘモクロマトーシスの早期発見（鉄蓄積前）には血清型判定が重要です。しかし、将来的にはヘモクロマトーシス遺伝子変異解析がこの検査に取って代わるでしょう。

ヘテロ接合体

ヘテロ接合体の4分の1では血清鉄濃度がわずかに上昇しますが、過剰な鉄蓄積や組織損傷は認められません。しかし、ヘテロ接合体が溶血性貧血など、鉄代謝異常に関連する他の疾患を併発している場合、このような症状が現れることがあります。